本年首个诺贝尔奖公布，让细胞缺氧来治疗癌症

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北京时间10月7日下午5点30分，诺贝尔委员会公布了今年的诺贝尔生理学或医学奖得主，奖项颁发给来自美、英的三位科学家，以表彰他们对于细胞是怎么感知并适应氧气变化的发现。他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的William G. Kaelin, Jr.，牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的Peter J. Ratcliffe，以及美国约翰霍普金斯大学医学院的Gregg L. Semenza。他们将平分900万瑞典克朗（约合人民币647万元）的奖金。

▲2019年诺贝尔生理学或医学奖得主|诺奖官网

早在2016年，这三位科学家就凭借发现了「人与动物对氧气含量的细胞感知机制」，获得了素有「诺奖风向标」之称的拉斯克医学奖的基础科学研究奖项。

氧气对于生物体来说无疑是重要的，但对于生物体细胞是如何适应氧气高低的，人们却所知甚少。而刚刚获奖的三位科学奖，发现了一种关键的因子，从而帮助人们更了解生物体应对氧气变化的机制，最终有望为贫血、心血管疾病和肿瘤等多种疾病开辟新的临床治疗途径。

氧气调控的通路

氧气过高，人会中毒；而当氧气过低，人又将窒息而死。但生物体内却有精妙的机制来控制氧气的平衡，比如说，当检测到环境氧气过低，机体便会促进红细胞的生成，保证氧气的供应。学界对机体感应氧气和调控的研究开始于EPO（促红细胞生成素）。当人处于低氧环境下，肾脏就会分泌EPO刺激骨髓生成新的红细胞。

那又是什么促使机体分泌EPO？上世纪90年代初，Semenza和Ratcliffe两位教授就着手研究这个问题。他们发现，如果将HIF的DNA片段安插在其他基因附近，这些基因在低氧环境下也能具备平衡氧含量的能力。后经发现，这个片段在细胞内调控了一种叫做HIF-1（缺氧诱导分子）的蛋白质，这种蛋白质由HIF-1α和HIF-1β组成。他们发现，除了EPO，HIF-1在哺乳动物细胞内可以结合并激活涉及代谢调节、血管新生、胚胎发育、免疫和肿瘤等过程的众多其他基因。

▲机体感应氧气和调控示意图|诺奖官网

但HIF-1只有在低氧环境下才激活其他基因，转到富氧环境下又会被破坏。90年代，Kaelin教授正在研究名为希佩尔-林道综合征（VHL disease）的癌症综合征，他在VHL肿瘤里发现了较多的VEGF（能促进血管生成）基因和EPO。这种肿瘤通常会有很多异常形成的新生血管。1999年后，他和Ratcliffe教授以及更多研究人员证明，VHL蛋白会结合HIF-1α，并指导后者降解。而后又发现VHL和HIF-1α的结合区域有一个脯氨酸，如果移除它，HIF-1α在富氧状态下也不会被降解。也就是说，脯氨酸是HIF-1α进行调控的关键。

为治疗提供新思路

这项研究成果除了描述了一个生理过程，还能帮助生物体更适应地球上不同海拔的栖居地，更关键的，它还能为医学研究人员提供一条新的思路。当人们理解了生物体感知氧气和调控的通路，就能通过控制其中的变量辅助治疗。

比如说，VHL综合征典型的由不适当的新血管组成，那人们可以研究如果通过降解HIF-1α来关闭生成红细胞和新血管的「开关」。既然能关闭，也能打开，如果能调控这条通路，人们也能促进红细胞和生成，并通过干扰HIF-1α来促进血管生成以治疗贫血和循环不畅。

西英格兰大学研究癌症生物学的Alex Greenhough博士表示，「三位科学家的研究对以血液供应受损为特征的疾病具有重大意义，这些疾病包括乳腺癌、结肠直肠癌和胰腺癌。」

另外，据《卫报》报道，这一发现已经产生了可能治疗贫血的药物。这种药物通过欺骗人的身体，让人误以为自己身处高海拔继而生成更多携氧红细胞。诺贝尔奖委员会则表示，实验室和制药公司正在努力开发药物，这些药物可以激活或阻断用于治疗疾病的氧气感应机制。

▲Ratcliffe教授|诺奖官推截图

基于这项发现的研究正在紧锣密鼓，而科学家似乎也没打算停下他们的脚步。Ratcliffe教授在得知自己获得诺奖时正在桌前忙着他的EU Synergy Grant研究基金申请。

获奖者生平简介：

▲Gregg L. Semenza教授|harberler

Gregg L. Semenza，约翰霍普金斯大学教授，1956年出生在著名的纽约，本科在哈佛大学学习遗传学，博士毕业后到约翰霍普金斯大学做博士后，之后成为了该校的教授。2008年，Semenza成为了美国国家科学院院士。主攻方向是儿科、放射肿瘤学、生物化学、医学和肿瘤学。Semenza因HIF-1蛋白的发现而闻名，他的Google Scholar引用数接近14万。

▲Peter J. Ratcliffe爵士|维基百科

Sir Peter J. Ratcliffe，英国牛津大学教授，生于1954年5月14日。Ratcliffe先求学于剑桥大学，1978年毕业后开始在牛津大学展开低氧方面研究。自2004年以来一直担任牛津大学Nuffield临床医学系主任。2014年还因提供临床医学服务而获得英国年度荣誉骑士勋章。

▲William G. Kaelin教授|WFLA

William G. Kaelin，美国癌症学家、哈佛医学院教授。生于1957年，1982年在杜克大学读完了医学博士，博士毕业十年后就有了自己名下的实验室。如今，Kaelin实验室主要研究方向为抑癌蛋白的功能，包括视网膜母细胞瘤蛋白（pRB）、肿瘤抑制因子pVHL等，使用多种分子和细胞方法了解这些蛋白如何阻止肿瘤生长。这项研究工作的一个长期目标是为开发新的抗癌策略奠定基础。2010年，Kaelin成为了美国国家科学院院士。