《细胞》：MIT研究者用AI发现了超强抗生素可能是史上最强之一

发表于 5年以前 | 总阅读数：1074 次

并且在动物实验中，它还有效清除了两种不同小鼠模型的细菌感染。

“我们想开发一个平台, 让我们利用人工智能开启一个抗生素药物发现的新时代”，论文通讯作者、麻省理工学院医学工程和科学系教授 James J. Collins 说,“我们的方法揭示了这种神奇的分子，它可能是目前发现的最强大的抗生素之一。”

研究人员通过计算机深度学习系统建立的模型，可以在几天内筛选超过 1 亿个化合物，从而挑选出不同于现有药物杀死细菌机制的潜在抗生素。

除了发现全新可针对多种超级耐药菌的抗生素外，研究人员还发现了其他几种有前途的候选抗生素，他们计划进一步测试。研究人员相信这个模型也可以用来设计新药，基于他们对化学结构的了解，使药物能够杀死细菌。

药物发现新时代

传统筛选新抗生素的方法成本高昂，不仅需要大量的时间投入，而且通常局限于化学多样性的狭窄范围，在过去的几十年里，很少有新的抗生素被开发出来，而且大多数新批准的抗生素是现有药物的稍微不同的变体。

“我们正面临着抗生素耐药性方面的日益严重的危机，这种情况是由越来越多的病原体对现有抗生素产生耐药性，以及生物技术和制药行业对新抗生素的供应不足造成的。”Collins 表示。

传统的药物筛选模型还不够精确，分子被表示为反映存在或不存在某些化学基团的载体，无法改变药物发现的方式。然而，新的神经网络可以自动学习这些表征，将分子映射成连续的向量，然后用来预测它们的性质。

James J. Collins 学术大数据，扫描识别图中二维码查看详情（来源：AMiner）

Collins 在此之前已经开发出了可以训练分析化合物的分子结构和关联它们与特定特征的机器学习计算机模型。

在此基础上，研究人员设计了寻找使分子有效杀死大肠杆菌的化学特征的全新模型。为了做到这一点，他们对模型进行了约 2500 个分子的训练，包括约 1700 种 FDA 已经批准的药物和 800 种不同结构和具有广泛生物活性的天然产物。

用于抗生素筛选的机器学习模型

一旦这个模型被训练好，研究人员就在麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所的药物再利用中心 (Drug repurhub) 对它们进行测试。

最终，该模型挑选出一种被预测具有强大抗菌活性的分子，其化学结构与现有的任何抗生素都不同。研究人员还通过另一种机器学习模型发现，这种分子可能对人体细胞有低毒性。

根据《2001 太空漫游》(2001:A Space Odyssey) 中虚构的人工智能系统，研究人员决定将这种分子命名为 Halicin。

之后，研究人员对从病人身上分离出来的几十种菌株进行了测试。通过实验室培养皿中的培养，研究人员发现该潜在药物能够杀死许多对治疗产生抗药性的细菌，包括艰难梭菌、鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌。除了一种铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa) 外，这种潜在药物对所测试的所有耐药细菌都表现出了显著效果。

为了在活体动物身上测试 halicin 的有效性，研究人员用它来治疗感染了鲍曼尼氏杆菌的老鼠，这种细菌此前已经感染了许多驻扎在伊拉克和阿富汗的美军士兵，而且鲍曼尼氏杆菌对所有已知的抗生素都有耐药性，但使用 halicin 的治疗后，细菌感染在 24 小时内完全消失。

Halicin 在小鼠感染模型中显示出显著效果

进一步研究表明，新药 halicin 通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。其中，电化学梯度是产生 ATP（细胞用来储存能量的分子）所必需的，所以如果梯度被打破，细胞就会死亡。研究人员们也提到，重塑电化学梯度的过程非常复杂，不是简单的几个突变就能完成的，因此这也最大程度上杜绝了耐药性的产生。

“当你处理一个可能与膜成分相关的分子时，一个细胞不一定会获得一个或两个突变来改变外膜的化学性质。从进化的角度来看，这样的突变要复杂得多，”论文第一作者、麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所博士后 Jonathan Stokes 说。