复旦张永振教授等《细胞》探讨新冠病毒起源

几个月过去，随着疫情发展，更多的病毒基因组被测序。目前公开发布的SARS-CoV-2基因组序列已经有200个左右，来自世界多个地区的患者。科学家们及时公布的病毒基因组序列数据，让诊断测试得以快速发展，也为研发疫苗和抗病毒药物奠定了基础。

日前，张永振教授和Holmes教授在《细胞》上发表文章，对这些病毒基因组序列，以及其他目前已知的冠状病毒基因组序列的信息进行综述，帮助我们靠近新冠病毒起源与爆发的真相。

野生动物交易市场起的作用

文章中首先表明，武汉的华南海鲜市场在病毒的出现中起到重要作用。研究作者曾在2014年前亲眼在这一“湿货市场”看到过多种野生动物出售。他们指出，这样的市场给人畜共患病提供了有效的传播机制。

除了早期报告的COVID-19病例与该市场有重要关联外，对市场上获得的“环境样本”（比如物体表面）做基因组测序和系统发育分析显示，它们与最早一批武汉患者的病毒样本有“非常密切的关系”。然而，由于已经无法直接取得华南海鲜市场的动物样本，很难明确这些环境样本中的病毒来自该市场的动物还是当时已在无意中传播的人。换句话说，目前无法确定该市场在SARS-CoV-2的最初产生中具体扮演的角色。

▲**研究作者数年前在武汉华南海鲜市场拍摄到的照片（图片来源：参考资料[1]）**

冠状病毒在自然中的趋同演化

蝙蝠是多种冠状病毒的重要“储存宿主物种”。早期基因组比较的结果显示，来自云南发现的蝙蝠冠状病毒RaTG13与新冠病毒序列相似度高达96%。相比之下，新冠病毒与同属于β冠状病毒的SARS病毒，在核苷酸水平上的相似度约为79%。

尽管序列相似，研究作者指出，新冠病毒与RaTG13在基因组中的许多关键特征上有所不同。其中最关键的差别是，新冠病毒在其S蛋白的两个亚基之间有一个特殊蛋白酶切割位点，可能增强了新冠病毒的感染力。这在SARS病毒中也是没有的，而类似的特征却在高致病性禽流感病毒株中存在。

此外，与SARS-CoV-2感染人体细胞的能力有密切关系的另一个特点是其受体结构域，但这部分序列与蝙蝠冠状病毒RaTG13的相似度仅为85%，并且其中最关键的6个氨基酸中，只有1个相同。

作者还强调，在新冠病毒的S蛋白上有另一个特殊的氨基酸序列插入，见于2019年从云南蝙蝠中发现的另一株冠状病毒，但在整个S蛋白的序列上，这株蝙蝠冠状病毒与SARS-CoV-2的相似度并不高，从这些信息可以看出自然界中冠状病毒正在进行的趋同演化。

药明康德内容团队制图

研究作者认为，如果有更多的蝙蝠样本，相信可以发现与新冠病毒更相近的蝙蝠冠状病毒。一个关键的问题是：新冠病毒中特有的受体结构域突变、蛋白酶切割位点，是否可以在这些蝙蝠冠状病毒或其他动物中找到。这个问题的答案将有助于确定新冠病毒的起源。

由于病毒如何从蝙蝠传到人的中间过程目前还不清晰，在这篇文章中，两位研究者也对中间宿主是什么物种做出了猜测，并强调，对有野生动物交易的市场、人口密集地区的动物进行广泛采样是十分关键的举措。文章中提及了探讨穿山甲的研究论文，具体内容可参见学术经纬的相关报道（管轶/胡艳玲团队《自然》发文：两批穿山甲都检测出新冠病毒近亲，这说明什么？），在此不做赘述。

研究作者说，“至关重要的是，对动物冠状病毒的监视应包括蝙蝠以外的动物，因为中间宿主的作用可能非常重要，这为病毒在人体内的传播提供了更直接的途径。”

人群中的隐秘传播

病毒除了在动物宿主中发生演化外，两位研究作者指出，病毒的一些关键突变也有可能发生在人群“隐秘传播”（cryptic” spread）阶段。具体来说，就是当病毒最初传到人身上时，由于无症状感染者（只有轻微的呼吸道症状但没有肺炎）未能被发现，病毒在人传人过程中逐步演化出了上述蛋白酶切割位点等关键突变，从而变得完全适应于人类。

因为不能排除这种可能，作者认为，一方面回溯追踪2019年12月之前呼吸道症状患者的样本，或许有助于获得隐秘传播的信息；另一方面也提示，在目前大范围传播的情况下，有必要持续关注引起表型变化的病毒突变。

结论

在文章的最后，两位研究作者给出了非常重要的结论：“鉴于野生动物中病毒的多样性以及它们的持续进化，可以说，要降低未来的爆发风险，最简单也是最具成本效益的方法是尽可能限制我们对动物病原体的接触。尽管我们与动物世界的密切关系意味着不可能建立完全封闭的壁垒，但是，针对非法野生动植物贸易采取更强有力的行动，杜绝湿货市场中所有的哺乳类（或许还包括禽类）野生动物交易，将提供重要的缓冲。“