科学家正寻找基因与新冠病毒抵抗力和易感性的关联

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1978年，当他的伴侣、体操运动员杰里·格林患上这种疾病——我们如今称为“艾滋病”——且病情严重时，克罗恩理所当然地认为自己就是下一个倒下的人。

然而，在格林因艾滋病毒的侵袭而失明并逐渐消瘦时，克罗恩却一直保持健康。接下来的十年里，他的许多朋友和伙伴也遭遇了与格林类似的命运。

1996年，在美国纽约艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心工作的免疫学家比尔·帕克斯顿发现了克罗恩免受感染的原因。他一直在寻找能显著抵抗艾滋病感染的男同性恋者。在一项实验中，他尝试在试管中用HIV病毒感染克罗恩的白细胞，却发现无法做到。

后来证实，克罗恩具有一种基因突变——大约1%的人会发生这种突变——能阻止艾滋病病毒与白细胞表面的结合。在接下来的十年里，科学家们开发了一种名为“马拉韦罗”（maraviroc）的抗逆转录病毒药物，通过模仿这种突变的效果来遏制艾滋病毒。事实证明，该药物在帮助感染人群控制病毒方面至关重要。

尽管克罗恩于2013年去世，享年66岁，但他的故事对科学家们启发良多，远远超出了治疗艾滋病的范畴。过去20年来，一个全新的医学领域随之诞生，科学家试图寻找像克罗恩一样的“异常人士”，他们要么恢复能力极强，要么很容易患上某种疾病。通过对他们的研究，科学家希望能找到开发新疗法的线索。

作为纽约西奈山伊坎医学院的遗传学家，杰森·博比在过去十年中一直在研究那些具有不寻常特征的人，这些人对包括心脏病、莱姆病在内的多种疾病都具有很强恢复力。因此，当第一波新冠肺炎疫情袭来时，博比的第一反应就是能否找到无法被新冠病毒感染的人。他说：“我想到了斯蒂芬·克罗恩，应该有人在新冠疫情中寻找这些异常人士。”

博比的想法是寻找那些有几代人都出现新冠肺炎重症病例，但其中有一人没有症状的家庭。他说：“对整个家庭进行研究，更容易理解在其中发挥作用的遗传因素，也更容易识别恢复力背后的遗传因素。”

在过去，找到这样的家庭可能需要几年甚至几十年的时间，但今天的互联网世界提供了接触到更多人的机会，这在艾滋病毒盛行的时候是不可想象的。自2020年6月以来，博比一直在与新冠患者及其亲属建立的社交媒体群组（如Survivor Corps）合作，试图确定候选家庭。他还创建了一个在线平台，任何感染新冠病毒但无症状的人都可以在该平台上完成一项调查，以评估他们是否适合被纳入新冠肺炎恢复力的研究。

在未来几个月里，博比希望对那些显示出抗新冠病毒迹象的人进行基因组测序，看看是否有任何可能有助于他们抵御病毒的普遍突变。如果有的话，可能就会为研制抗病毒药物提供灵感，从而预防新冠肺炎以及未来的冠状病毒疫情。

现在，他们已经有了一些线索。研究人员已经确定，O型血和Rh阴性血与重症风险的降低之间存在某种关联。不过，尽管科学家认为，某些血型的人可能天生就有能够识别病毒某些特征的抗体，但这种关联的确切性质仍不清楚。

博比并不是唯一试图梳理出新冠感染异常人群的科学家。巴西圣保罗大学人类基因组研究中心主任玛雅纳·扎茨已经确认了100对夫妇，其中一方感染了新冠病毒，但另一方却未感染。目前，她的团队正在对这些人进行研究，希望能找到反映恢复力的基因标记。“我们的想法是寻找为什么一些大量接触病毒的人没有患上新冠肺炎的原因，而且他们还能保持血清检测阴性，也就是没有抗体，”她说，“我们发现，很明显，这种情况是相对常见的。我们收到了大约1000封电子邮件，都说自己处于这种情况。”

玛雅纳·扎茨还在分析12名仅轻微感染新型冠状病毒的百岁老人的基因组，其中包括累西腓一位114岁的妇女，她自认为是世界上从新冠感染中康复的最年长者。尽管新冠肺炎对老年人尤其致命，但也有一些老年人具有显著的抵抗力，他们或许能为抵抗力较弱者提供新的防御手段，以在未来的冠状病毒疫情中生存下来。

然而，尽管这些具有非凡恢复力的病毒感染者受到了很多关注，但另一些研究者却对与他们相反的那群人更感兴趣。对有些人而言，新冠病毒似乎更为致命。过去几个月中，科学家在对他们的研究中获得了不少关键见解。

受到扰乱的身体警报系统

2020年夏天，纽约洛克菲勒大学的遗传学家张倩（Qian Zhang，音译）去看牙医时，牙医问她：“为什么有些人得了Covid-19后，住进了重症监护室，而我妹妹得了Covid-19，甚至都不知道自己是阳性？”

作为这一领域的研究者，张倩特别有能力回答这个问题。在过去的20年里，洛克菲勒大学的科学家们一直在探索人类基因组，试图寻找一些线索，来解释为什么有些人在感染了疱疹或流感等常见病毒后，会意外地患上重病。张倩说：“在我们研究过的每一种传染病中，你总能发现病情严重的异常人群，因为他们的基因突变使他们很容易受感染。”

当新冠肺炎大流行开始时，医生们很快就发现，老年人特别是那些有基础健康问题的老年患者，会受到格外严重的影响。但洛克菲勒大学的研究者更感兴趣的是一些不寻常的病例，比如为什么那些看起来很健康，年龄在30岁左右的感染者最终却需要依靠呼吸机。2020年4月，他们启动了一项名为“新冠病毒人类遗传研究”（Covid-19 Human Genetic Effort）的国际合作计划，希望通过与欧洲、北美和亚洲的大学和医疗中心合作，确定基因差异对新冠感染者免疫效力的影响。

甚至在项目开始的时候，张倩就已经想到了年轻人患上重症的罪魁祸首。20世纪60年代，科学家发现人体细胞有一个内在的警报系统，当一种新的病毒攻击时，它会向身体的其他部分发出警告。“当病毒侵入时，被感染的细胞会产生一种名为‘1型干扰素’的蛋白质，并将其释放到细胞外，”张倩解释道，“周围的所有细胞都会接受到这一信号，然后开始竭尽全力地做准备，对抗这种病毒。如果感染严重，细胞就会产生足够多的1型干扰素，释放到血液中，从而使整个身体知道自己受到了攻击。”

然而，基因缺陷有时会令这个系统失灵。2015年，洛克菲勒大学的科学家在原本健康的年轻人中发现了一些基因突变，正是这些突变使他们在感染流感病毒后患上了严重的肺炎。这些突变也意味着他们体内不存在干扰素反应，“如果警报被消音，则病毒就会在体内更快地传播和增殖”。

一些人似乎也因此更容易感染新冠病毒。在2020年9月发表的一系列学术论文中，研究者将987名异常人士与无症状患者进行了比较；这些异常人士都出现了严重的新冠肺炎，年龄或者小于50岁，或者大于50岁但没有任何合并症。结果发现，大约3.5%的患者有一种主要的基因突变，使得他们无法产生干扰素反应。

另有10%的人的血液中含有自我靶向抗体，即自身抗体。这种抗体会与细胞释放的任何干扰素蛋白结合，并在警报信号被身体其他部位接收之前将其从血液中清除。美国埃默里大学的免疫学专家伊格纳西奥·桑兹表示，这一发现与其他结果相吻合，即自身抗体会抑制人体抵御病毒的能力，在Covid-19重症病例中扮演了重要的角色。他说：“越来越多的证据表明，相当一部分患上重症的感染者产生了异常数量和类型的自身抗体。”

目前，洛克菲勒大学的科学家希望利用这些信息来检测那些可能对新冠病毒和季节性流感病毒，以及其他呼吸道病毒具有潜在脆弱性的人。张倩解释称，任何人如果具有已知能影响干扰素反应的基因突变，都可以使用1型干扰素进行治疗，无论是作为预防措施，还是作为感染早期阶段的治疗手段。“自从这项研究开始以来，我们在巴黎已经有三位患者了解到自己有这些基因突变，”她说，“在Covid-19检测呈阳性后，他们接受了干扰素注射，三人的结果都非常好，没有发展成重症。”

研究人员还与世界各地的血库合作，试图确定对1型干扰素起作用的自身抗体在人群中的流行情况。如果比例较高，那么就有可能开发出新的检测方法，通过筛查来查明人们是否会在不知情的情况下面临更大的病毒感染风险。“我们需要找出到底有多少人携带这些自身抗体，”张倩说，“因为在我们研究中，许多人看起来完全正常，没有其他问题，直到他们感染了新冠病毒。”

易感基因

然而，直接阻断干扰素的自身抗体和突变似乎只占异常易感患者的14%左右。对于剩余的86%，遗传学家认为，他们的脆弱性很可能来自于一个由基因相互作用构成的网络；当病毒侵袭时，该网络会对他们产生直接影响。

“只有少数人会因为一个主要基因发生突变而受到严重感染，”意大利锡耶纳大学医学的遗传学教授亚历山德拉•雷涅里说，“大多数患者遵循的是一个更复杂的模型，其中许多基因之间会发生相互作用，导致更容易发生新冠肺炎危重症。”

为了理清这一问题，英国爱丁堡大学的科学家们研究了全英国重症监护病房里2700名患者的基因组，并将其与健康志愿者的基因组进行了比较。他们发现，易感染新冠肺炎的人具有5个与干扰素反应和对肺部炎症易感性有关的基因，它们的活跃度明显高于或低于一般人群。领导这项研究的遗传学家Erola Pairo-Castineira说：“这种组合意味着病毒能够更容易地在他们的身体中传播，使他们更可能遭受肺部损伤。”

Pairo-Castineira预测，这一认识将改变在未来新的疫情大流行期间为患者提供的一线治疗方式。特别是巴瑞替尼（baricitinib），这是一种通常用于治疗类风湿性关节炎的抗炎药；在通过人工智能算法预测之后，该药在2020年2月将成为一种有效的新冠肺炎治疗药物。已知巴瑞替尼能有效抑制至少一种导致肺部炎症的基因的活性。2020年12月，一项临床试验显示，巴瑞替尼和抗病毒药物瑞德西韦的联合使用可缩短新馆肺炎患者的康复时间。

现在，洛克菲勒大学和爱丁堡大学的研究人员现在都在尝试进行更大规模的研究，以更深入了解那些已被证明对新冠肺炎易感的患者，试图找出进一步的基因线索，解释为什么这种病毒会导致原本很健康的人死亡。另一方面，相关的结果或许也能解释为什么A型血的人患危重症的风险似乎更高。

对新冠病毒异常感染者的研究还将有助于了解新冠疫情的其他重大谜团，例如为什么男性明显比女性更容易受到感染。

“这些研究给了我们一些关于这个问题的想法，”亚历山德拉•雷涅里说，“它们向我们展示了干扰素反应的重要性。这很有趣，因为在青春期之后，男性会经历睾丸激素的增加，而睾丸激素会抑制所有的干扰素基因。因此，对于那些在这些基因上已经有缺陷的男性来说，这将使他们更容易感染病毒。”

当然，在当前的新冠疫情期间，已有的初步结果还无法起到多大的作用，但如果能了解人们为什么会具有异常的恢复力或脆弱性，在未来爆发疫情时，必将能够挽救更多的生命。正如过去20年来在严重急性呼吸综合征（Sars）、甲型H1N1流感病毒、埃博拉病毒和中东呼吸综合征（Mers）疫情中所显示的那样，人类将不可避免地再次遭遇新型病毒，开发识别高危人群和治疗这些病毒的新方法就显得尤为重要。

考虑到这一点，玛雅纳·扎茨对强恢复力百岁老人的研究不仅关注新冠病毒，还关注其他呼吸道感染。她的团队正在使用干细胞将这些百岁老人的血液样本转化为肺组织，然后在实验室用多种其他病毒进行感染，了解其基因突变是否也能提供保护，预防这些感染。如果取得预期结果的话，可能就会带来全新的抗病毒药物，就像多年前对斯蒂芬·克罗恩的白细胞的研究一样。

“我们的目标是识别具有强恢复力的基因突变，不仅是对新冠肺炎，还是对其他病毒或不良症状，”玛雅纳·扎茨说，“我们希望，如果我们能识别出保护性的基因突变，并确定它们的具体机制，就将为治疗开辟新的途径。”