化学家对水在流感病毒通道中的行为有了新认识为开发疗法提供新途径

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Hong实验室的成员进行了复杂的核磁共振实验，证明流感病毒质子通道中存在各向异性水，而Willard小组的成员则进行了独立的全原子分子动力学模拟，以验证和增强实验数据。他们的研究发表在《通信生物学》杂志上，Hong实验室的Martin Gelenter、Venkata Mandala和Aurelio Dregni以及Willard小组的Michiel Niesen和Dina Sharon是该研究的资深作者。

乙型流感病毒蛋白BM2是一个蛋白通道，它能使病毒酸化，帮助病毒将其遗传物质释放到受感染的细胞中。这个通道中的水在帮助流感病毒变得有感染力方面起着至关重要的作用，因为它能促进通道内的质子传导穿过脂质膜。

此前，Hong的实验室研究了氨基酸组氨酸如何将质子从水中穿梭到流感病毒中，但他们没有详细研究水分子本身。这项新研究为全面了解M2通道内水和组氨酸之间的混合氢键链提供了缺失的环节。为了抑制流感病毒蛋白，必须用小分子--即抗病毒药物--堵住通道，这样水通路就会被破坏。

为了使水-水氢键对准 "质子跳跃"，水分子必须至少部分定向。然而，要在不冻结样品的情况下，通过实验检测通道中水分子的微小残留排列，是非常困难的。因此，以前关于这一课题的研究大多是由Willard等计算化学家进行的。该课题的实验数据通常仅限于低温下获得的晶体结构。Hong实验室采用了一种弛豫核磁共振技术，可以在0摄氏度左右的更温和的温度下采用。在这个温度下，水分子的旋转速度刚好够慢，研究人员可以第一次观察到通道中的流动性和剩余取向。

Hong的核磁共振实验得出的证据表明，BM2通道开放状态下的水分子比封闭状态下的水分子更加排列有序，尽管开放状态下的水分子更多。研究人员通过测量水质子的一种称为化学位移各向异性的磁性特性来检测这种残余排列。在低pH值时，水的较高排列是一个惊喜。

“这对我们来说最初是反直觉的，”Hong说。“我们从以前的很多核磁共振数据中知道，开放的通道有更多的水分子，所以人们会认为这些水分子在更宽的通道中应该更加无序和随机。但是没有，根据弛豫核磁共振数据，这些水实际上是稍微更好的排列。”分子动态模拟表明，这种秩序是由关键的质子选择性残基--组氨酸诱导的，组氨酸在低pH值下带正电。

通过采用固态核磁共振光谱和分子动力学模拟，研究人员还发现，水在低pH值开放状态下比在高pH值封闭状态下更快地旋转和转换穿过通道。这些结果共同表明，水分子经过小幅度的重新定向来建立质子“跳跃”所必需的排列。

通过使用Willard和他的小组进行的分子动力学模拟，研究人员能够观察到水网络在开放状态下的氢键瓶颈比在封闭状态下少。因此，在开放通道中，水分子更快的动态和更高的定向顺序建立了水网络结构，而这种结构是病毒部分质子跳跃和成功感染所必需的。

当流感病毒进入细胞后，会进入一个叫做内体的囊泡结构。内体囊泡呈酸性，这就会触发蛋白质打开其透水途径，将质子传导到病毒体内。酸性pH值有很高的氢离子浓度，这就是M2蛋白的传导作用。如果没有水分子中继质子，质子将无法到达组氨酸，这是一个关键的氨基酸残基。组氨酸是质子选择残基，它的旋转是为了穿梭水分子携带的质子。因此，水分子和组氨酸之间的中继链负责通过M2通道进行质子传导。因此，本研究表明的发现可能被证明与抗病毒药物的开发和其他实际应用有关。