科学家发现利用T细胞研发具有广泛保护作用的新冠疫苗的潜在途径

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Gaurav Gaiha是MGH、麻省理工学院和哈佛大学Ragon研究所的成员，他研究艾滋病毒，这是人类已知的变异最快的病毒之一。但是HIV的变异能力在RNA病毒中并不是独一无二的--大多数病毒都会随着时间的推移发生变异，或其遗传密码的变化。如果一种病毒是致病的，正确的突变可以使病毒通过改变免疫系统用来识别病毒的威胁的病毒片段（科学家称之为表位）来逃避免疫反应。

为了对抗HIV的高突变率，Gaiha和马萨诸塞州眼耳科（Mass General Brigham）的视网膜研究员Elizabeth Rossin博士，开发了一种被称为基于结构的网络分析的方法。有了这个，他们可以识别出受制于或限制于突变的病毒片。突变受限表位的变化是罕见的，因为它们可能导致病毒失去感染和复制的能力，基本上使其无法自我传播。

当这一流行病开始时，Gaiha立即意识到有机会将基于HIV结构的网络分析的原则应用于SARS-CoV-2，即引起COVID-19的病毒。他和他的团队推断，该病毒可能会发生变异，可能会使其逃避自然和疫苗诱导的免疫力。利用这种方法，研究小组确定了突变受限的SARS-CoV-2表位，可以被称为T细胞的免疫细胞识别。这些表位随后可用于疫苗，以训练T细胞，提供保护性免疫力。最近发表在《细胞》上的这项工作强调了一种T细胞疫苗的可能性，它可以对SARS-CoV-2和其他类似SARS的冠状病毒的新变体提供广泛保护。

从COVID-19大流行的最初阶段开始，该团队就知道必须对未来潜在的变异进行准备。其他实验室已经公布了大约40%的SARS-CoV-2病毒的蛋白质结构（蓝图），而且研究表明，具有强大的T细胞反应，特别是CD8+T细胞反应的患者更有可能在COVID-19感染中存活下来。

Gaiha的团队知道这些见解可以与他们独特的方法结合起来：用网络分析平台来识别突变限制的表位，以及他们刚刚开发的一种检测方法（有关报告目前正在《细胞报告》上发表）来识别HIV感染者中成功被CD8+T细胞锁定的表位。将这些进展应用于SARS-CoV-2病毒，他们在SARS-CoV-2中发现了311个高度网络化的表位，这些表位可能在突变上受到限制并被CD8+T细胞识别。

哈佛-麻省理工学院健康科学与技术项目的医学生、该研究的共同第一作者Anusha Nathan说：“这些高度网络化的病毒表位与许多其他病毒部分相连，这可能为病毒提供了一种稳定形式。因此，病毒不太可能容忍这些高度网络化区域的任何结构变化，使它们对突变有抵抗力。”

Nathan解释说，你可以把一个病毒的结构想成是一个房子的设计。一所房子的稳定性取决于一些重要的元素，如支撑梁和地基，它们与房子结构的其他部分相连接并提供支持。因此，可以在不危及房屋本身的情况下，改变门窗等设施的形状或大小。然而，对结构元素的改变，如支撑梁，则风险更大。从生物学的角度来看，这些支撑梁会受到突变的限制--对尺寸或形状的任何重大改变都会危及房子的结构完整性，并很容易导致其倒塌。

病毒中高度网络化的表位发挥着支撑梁的作用，与病毒的许多其他部分相连。这种表位的突变会危及病毒的感染、复制和最终生存的能力。因此，这些高度网络化的表位在不同的病毒变体中往往是相同的，或几乎是相同的，甚至在同一家族中密切相关的病毒中也是如此，这使得它们成为理想的疫苗目标。

该团队研究了已确定的311个表位，以寻找哪些表位既大量存在又可能被绝大多数人类免疫系统识别。他们最终找到了53个表位，其中每个表位都代表了广泛保护性T细胞疫苗的潜在目标。由于从COVID-19感染中康复的病人有T细胞反应，该团队能够通过观察他们的表位是否与那些在从COVID-19康复的病人中引起T细胞反应的表位相同来验证他们的工作。在所研究的已康复的COVID-19患者中，有一半对研究小组确定的高度网络化的表位有T细胞反应。这证实了所确定的表位能够诱发免疫反应，使它们成为有希望用于疫苗的候选者。

“有效针对这些高度网络化表位的T细胞疫苗，”Rossin说，他也是该研究的共同第一作者，“将有可能对SARS-CoV-2的多种变体，包括未来的变体提供持久的保护。”

今年2月，令人担忧的COVID-19新变体开始在全球各地出现。如果研究小组对SARS-CoV-2的预测是正确的，这些令人担忧的变体应该在他们所确定的高度网络化表位上几乎没有突变。

该小组从新近流通的B.1.1.7 Alpha、B.1.351 Beta、P1 Gamma和B.1.617.2 Delta SARS-CoV-2变种中获得了序列。他们将这些序列与原始SARS-CoV-2基因组进行了比较，对照其高度网络化的表位交叉检查了基因变化。值得注意的是，在他们发现的所有突变中，只有三个突变被发现影响了高度网络化的表位序列，而且这些变化都没有影响这些表位与免疫系统相互作用的能力。

“最初，这都是预测，”MGH胃肠病学部门的调查员、该研究的资深作者Gaiha说。“但是当我们将我们的网络得分与来自关注的变体的序列和循环变体的复合序列进行比较时，就像大自然在证实我们的预测。”

在同一时期，研究人员正在部署mRNA疫苗，并对这些疫苗的免疫反应进行研究。虽然疫苗诱发了强烈而有效的抗体反应，但Gaiha的小组确定，与从COVID-19感染中恢复的病人相比，他们对高度网络化表位的T细胞反应要小得多。

Gaiha解释说，虽然目前的疫苗对COVID-19提供了强有力的保护，但目前还不清楚随着越来越多令人担忧的变体开始传播，它们是否会继续提供同样强有力的保护。然而，这项研究表明，有可能开发出一种具有广泛保护作用的T细胞疫苗，能够保护人们关注的变体，如三角洲变体，甚至有可能将保护范围扩大到未来的SARS-CoV-2变体和可能出现的类似冠状病毒。