虽然疫苗在控制大流行方面起到了关键作用，但研究人员仍在学习它们如何以及如何发挥作用。随着新病毒变种的出现和罕见的疫苗副作用如过敏反应、心脏炎症（心肌炎）和血液凝固（血栓形成），这一点尤其如此。
另外，关于感染本身的关键问题也仍然存在。约有1/4的COVID-19患者有挥之不去的症状，甚至在从病毒中恢复后也是如此。这些症状被称为COVID长期症状，而疫苗的非目标副作用被认为是由于病人的免疫反应造成的。
在2021年11月24日发表在《The New England Journal of Medicine》上的一篇文章中，加州大学戴维斯分校研究副主席、皮肤病学和内科学杰出教授William Murphy和哈佛大学医学院医学教授Dan Longo提出了对病毒和疫苗的不同免疫反应的可能解释。
模仿病毒的抗体
根据经典的免疫学概念，Murphy和Longo建议诺贝尔奖获得者Niels Jerne提出的网络假说可能会提供一些启示。
Jerne的假说详细说明了免疫系统调节抗体的方法。它描述了一个级联，其中免疫系统最初对一个抗原如病毒发起保护性抗体反应。这些相同的保护性抗体后来可以引发对自身的新的抗体反应，并导致它们随着时间的推移而消失。
这些二级抗体--被称为抗异型抗体--则可以跟最初的保护性抗体反应结合并被消耗掉。它们有可能镜像或像原始抗原本身一样行动。而这可能会导致不利影响。
新冠病毒和免疫系统
当SARS-CoV-2即引起COVID-19的病毒进入人体时，其尖峰蛋白会跟ACE2受体结合进而获得进入细胞的机会。免疫系统的反应是产生保护性抗体，通过跟入侵的病毒结合来阻止或中和其影响。
作为一种下调形式，这些保护性抗体还可以引起抗异型抗体的免疫反应。随着时间的推移，这些抗异型抗体反应可以清除最初的保护性抗体并可能导致基于抗体的疗法的有限疗效。
“新形成的抗独特性抗体的一个迷人的方面是，它们的一些结构可以是原始抗原的镜像，并且在跟病毒抗原结合的相同受体结合时表现得像它，”Murphy说道，“这种结合有可能导致不必要的行动和病理，特别是在长期内。”
研究人员们建议，抗异型抗体有可能针对相同的ACE2受体。在阻断或触发这些受体时，它们可能影响各种正常的ACE2功能。
“鉴于ACE2受体在众多细胞类型上的关键功能和广泛分布，确定这些调节性免疫反应是否可能是正在报道的一些脱靶或持久效应的原因将是很重要的，”Murphy评论道，“这些反应也可以解释为什么在病毒感染过后很久才会出现这种长期效应。”
至于COVID-19疫苗，使用的主要抗原是SARS-CoV-2尖峰蛋白。据Murphy和Longo介绍称，目前对这些疫苗的抗体反应的研究主要集中在最初的保护性反应和病毒中和效力上，而不是其他长期方面。
“随着大流行病令人难以置信的影响和我们对疫苗作为主要武器的依赖，我们非常需要更多的基础科学研究来了解起作用的复杂免疫学途径，”Murphy说道，“这种需要涉及到保持保护性反应所需的条件以及感染和不同SARS-CoV-2疫苗类型的潜在不必要的副作用，特别是在现在应用增殖的时候。好消息是，这些是可测试的问题，它们可以在实验室中部分解决，事实上，已经用于其他病毒模型。”
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