新的图谱技术将绘制出人脑中所有180多亿个细胞的“全景地图”

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到目前为止，由于绘制整个人类大脑的地图需要大量的时间和巨大的技术复杂性，细胞水平的大脑图谱只限于更小的动物或人类大脑的小部分。

"纵观科学史，新的工具一直是一些最引人注目的进步背后的原因，"哥伦比亚大学祖克曼研究所的赫伯特和弗洛伦斯-欧文教授、该项目的领导人伊丽莎白-希尔曼博士说。"我们正在开发一些技术，这些技术能使几十甚至几百个人脑的高速、大规模成像在未来五年内成为一种可行的前景。我们希望产生的史无前例的大量数据应该为以前无法获得的人脑知识开辟道路。

为了使希尔曼博士和她的合作者能够开展这一雄心勃勃的项目，美国国立卫生研究院BRAIN计划最近向他们提供了910万美元的资助。这笔资金将由哥伦比亚大学、西奈山伊坎医学院和卡内基梅隆大学分享。自2014年以来，BRAIN计划已经投入了超过24亿美元的研究资金，以促进人们对大脑工作方式的理解。这个新项目属于BRAIN倡议细胞普查网络的范畴，该网络成立于2017年，旨在鼓励研究人员找到生成全面脑细胞图谱的方法。

"如果成功的话，我们的显微镜应该能够在几天内对整个人类大脑的细胞细节进行成像，"希尔曼博士说，他也是哥伦比亚大学生物医学工程和放射学的教授。"这些数据将像大脑的Google Earth一样，能够分析不同类型的人类脑细胞在巨大的长度尺度上的模式和分布。感受一下，地球上只有80亿人，但大脑中有超过1800亿个细胞。"

该团队对仅仅计算细胞不感兴趣。开发一个大脑地图，绘制构成大脑的许多不同种类的细胞的多样性，是一个首要任务。

"我们知道大脑包含数十亿的神经元，但有许多不同的神经元亚型，"希尔曼博士解释说。"有多少，它们是如何组织的，以及它们在不同的脑区和不同的人之间如何变化，在很大程度上是未知的。"

但大脑并不只是由神经元组成。它的网状结构包括其他类型的细胞，其中包括一系列胶质细胞和构成大脑血管的细胞。所有这些细胞类型对于正常的大脑功能都是必不可少的，并可能拥有关于疾病中出现问题的重要线索。

希尔曼博士说："为了使这些数据集真正有用，我们必须找到一种方法，在我们扫描整个大脑时尽可能多地捕捉信息，"他在发明新的、强大的、快速的显微镜技术方面有良好的记录。"如果成功的话，我们的显微镜应该能够在几天内对整个人脑进行细胞细节的成像。"

为了这个"脑洞大开"的项目，她正在开发另一种新的显微镜技术。它被称为人脑优化光片（HOLiS）显微镜。该团队选择这个名字是为了强调对每个人的整个人脑进行整体成像和分析的重要性。

成像过程的第一步是将大脑小心翼翼地切成5毫米厚的切片，并对其进行处理，使其完全透明。这一近乎神奇的壮举是该项目的共同首席研究员、西奈山神经系统、结构和遗传学实验室助理教授Wu Zhuhao博士的专长。Wu博士已经优化了一种用于人类大脑清理的方法，其中包括一个步骤，可以给每个大脑切片注入一系列的荧光标签，使其有可能根据不同的颜色来识别单个细胞及其不同的属性。

然后是HOLiS显微镜，它以闪电般的速度运行，为每个部分生成巨大的技术性彩色3D图像。该技术的工作原理是将激光投射到组织中，形成一个光片，照亮一个非常薄的倾斜平面，同时一个快速相机捕捉到同一平面的图像。通过以恒定的速度移动大脑部分，每个平面的连续图像可以堆叠在一起，形成一个长的三维块。然后组织被来回扫描以覆盖其整个体积，然后再进入下一个部分。

希尔曼说："试图用现有的传统仪器对整个人类大脑进行成像需要数年时间，而我们希望我们的HOLiS系统将能够在大约一周内为整个大脑成像。这种速度将使全脑成像从一次性的概念验证变成一种能够对数百个大脑进行成像的技术。我们怀疑每个大脑都会非常不同，所以我们需要能够对大量的大脑进行成像，以了解整个生命周期的大脑多样性，并最终能够探索广泛的疾病和紊乱。"

然而，另一个挑战仍然存在。该团队预计每一次大脑追踪运行将产生大约2PB的数据，这是一个巨大的容量。卡内基梅隆大学匹兹堡超级计算中心的合作者将帮助该团队把这些海量的数据转换成更易于管理、可搜索和用户友好的数据库，以便进行分析和比较。哥伦比亚大学数据科学研究所的卡尔-冯德里克博士和辛西娅-拉什博士以及祖克曼研究所细胞成像核心的主任卢克-哈蒙德以其在计算机科学、机器视觉、信息理论和统计学方面的专业知识为项目的这一关键方面作出贡献。

参与这项工作的还有吴博士在伊坎医学院的同事，包括该学院神经病理学脑库主任、人脑保存和神经病理学专家约翰-F-克拉里博士。西奈山生物医学工程和成像研究所的助理教授Alan Seifert博士将在切割前获得整个大脑的详细磁共振图像。这将使用HOLiS收集的所有数据能够注册到目前的大脑图谱上，并进行分析，以便将细胞水平的HOLIS数据与MRI信号特性进行比较。伊坎团队还包括放射学教授Bradley Delman博士和神经科学教授Patrick Hof博士，他们将贡献他们在神经放射学和人脑数据的神经解剖学阅读方面的特殊专长。

帕维尔-奥斯滕博士是全脑细胞成像领域的先驱，现在是一家新成立公司的总裁、创始人和首席科学官，他的加入为项目的人才组合增添了光彩。Osten博士在规划该项目时发挥了重要作用，并将就快速分析HOLiS图像的最佳方法提供指导和建议，以找到所有的细胞，并将HOLiS扫描的信息映射到既定的人脑解剖图谱上。

希尔曼博士说："如果我们能简化这一过程，我们就能建立一个基础数据库，使人脑的分析变得前所未有，拥有这些数据应能加速我们了解人脑中经常出现的问题以及在发育、神经和精神疾病中出现的问题的努力。"