攻击癌细胞的T细胞的三维渲染。资料来源：拉霍亚免疫学研究所
他们的研究结果今天（2022年5月4日）发表在《自然》杂志上，为许多免疫疗法引发危险副作用的原因提供了关键线索--并指出了治疗实体瘤患者的更有效策略。
拉霍亚免疫学研究所(LJI)教授Vijayanand和利物浦大学的Ottensmeier都是医生兼科学家，Ottensmeier是一位治疗实体瘤患者的肿瘤主治医生。就在过去的十年里，他看到越来越多的病人因免疫疗法的进步而茁壮成长，免疫疗法与免疫系统共同作用来杀死癌症。
在肿瘤学领域，免疫疗法已经彻底改变了我们对治疗的看法。我们可以给病人提供免疫疗法，甚至是应对转移性和扩散性的疾病，如果顺利的话，甚至可以告诉他们他们的癌症被治愈了，这是一个令人震惊的变化。不幸的是，在接受免疫疗法的实体癌患者中，只有大约20%到30%的患者能够长期缓解。有些人在接受免疫治疗后没有看到任何变化，但有些人在治疗期间肺部、肠道甚至皮肤出现了严重问题。这些副作用可能使人虚弱，甚至是致命的，这些病人被迫停止接受免疫疗法。
来自临床试验的重要教训
LJI和利物浦大学的研究人员利用英国最近一项针对头颈部癌症患者的临床试验的样本进行研究。这些患者接受了一种叫做PI3Kd抑制剂的口服癌症免疫疗法。当时，PI3Kd抑制剂已被证明对B细胞淋巴瘤有效，但还没有在实体瘤中进行过测试。
PI3Kd抑制剂是癌症免疫治疗领域的新产品，但它们在抑制"调节性"T细胞（Tregs）的能力方面有希望。Tregs通常试图阻止其他T细胞（称为效应T细胞）以人体自身组织为目标。肿瘤学家抑制肿瘤内的Tregs，以便效应T细胞能够释放并产生杀死癌症的CD8+T细胞。
Vijayanand说："如果有一种口服药片可以解除Tregs，对肿瘤学家来说是一笔巨大的财富。
不幸的是，试验中的21名患者中有12名不得不提前停止治疗，因为他们出现了结肠炎症，这种情况被称为结肠炎。"我们认为这种药物不会有毒性，那么为什么会发生这种情况呢？"维贾亚南德说。
LJI讲师Simon Eschweiler博士带头回头思考PI3Kd抑制剂的治疗到底是如何影响这些患者的免疫细胞。利用单细胞基因组测序，他表明，在增加肿瘤中抗肿瘤T细胞的过程中，PI3Kd抑制剂也阻止了一个特定的Treg细胞亚群对结肠的保护。没有Tregs的工作，被称为Th17和Tc17细胞的致病性T细胞就会进入并引起炎症和结肠炎。
很明显，这些癌症试验患者被给予的PI3Kd抑制剂剂量比他们需要的要大，免疫疗法使肠道中免疫细胞的微妙组成失去了平衡。
Eschweiler说，导致新研究中所看到的毒性的途径可能广泛适用于收容类似Treg细胞的其他器官，以及其他针对Treg细胞的免疫疗法，如抗CTLA-4。
新的给药策略可能拯救生命研究小组发现，间歇性给药可能是一种有效的治疗策略，它结合了持续的抗肿瘤免疫力和降低的毒性。
研究人员现在正在设计一项人体临床试验，在人体中测试间歇性给药策略。
LJI教授和首席科学官Mitchell Kronenberg博士说："这项研究说明了你如何能够从临床研究到小鼠研究，看看这些病人的毒性背后是什么，"他的实验室领导了这项新研究的大部分小鼠模型工作。
如何解释B细胞淋巴瘤试验中缺乏毒性？Eschweiler说，在以前的研究中，淋巴瘤患者之前接受了几种治疗，导致整体免疫力下降。这意味着淋巴瘤患者在接受PI3Kd抑制后没有相同类型或相同程度的免疫反应。同时，头颈部癌症患者是没有经过治疗的。他们的免疫系统没有受到损害，因此与免疫有关的不良事件发生得更快、更明显。
总的来说，这项新研究表明，不仅要研究个性化的疗法，还要研究个性化的治疗剂量和时间表。
正如Ottensmeier所解释的那样，十年前医生只提供一种免疫疗法。它要么对病人有帮助，要么没有。今天，医生们有一个快速增长的免疫疗法库供其选择。
Vijayanand和Ottensmeier是第一批使用单细胞基因组测序工具来确定哪些治疗组合对个别患者最有效的研究人员之一，以及给予这些治疗的最佳时间表。在2021年《自然-免疫学》的一项研究中，这对研究表明了按特定顺序给予免疫疗法的潜在重要性。
"如果你很好地设计你的临床试验，并应用复杂的基因组学，你有很多东西可以学习，"Vijayanand说。"你可以弄清楚发生了什么，然后回到病人身边。"
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