科学家发现潜在新药物 可与其他药物协同作用杀死白血病癌细胞

由莱斯大学生物化学家Natasha Kirienko和得克萨斯大学安德森癌症中心科学家Marina Konopleva组成的研究小组先前的研究筛选了大约45000个小分子化合物，以找到一些针对线粒体的化合物。在新的研究中，他们选择了八个最有希望的化合物，并为每个化合物确定了5到30个密切相关的类似物。然后他们进行了数以万计的测试，以系统地确定每种类似物对白血病细胞的毒性，无论是单独使用还是与现有的化疗药物（如阿霉素）联合使用。

研究的主要作者Svetlana Panina说：“其中一个巨大的挑战是建立对癌细胞和健康细胞进行测试的最佳条件和剂量。”她是德克萨斯大学奥斯汀分校的一名研究员，在莱斯大学博士后学习期间进行了这项研究。“我们之前发表的细胞毒性试验的结果是有帮助的，但人们对这些小分子化合物知之甚少。它们都没有在其他研究中被彻底描述过，我们不得不基本上从头开始，以确定使用多少，它们在细胞中的作用，一切。所有的剂量和治疗条件都必须通过多个初步实验进行调整。”

Kirienko的实验室在之前的工作中表明，这八种化合物针对的是细胞内被称为线粒体的能量产生机制。每个活细胞中每分钟都有几十到几千个线粒体在工作，像所有的机器一样，它们会随着使用而磨损。这八种化合物能诱导有丝分裂，这是细胞用来退役和回收已过期的线粒体的内务管理程序。

细胞可以暂时放弃有丝分裂，以便在极端压力的时候获得紧急能量提升。事实上，癌症因劫持这类程序以促进病理生长而臭名昭著。例如，以前的研究表明，白血病细胞的线粒体受损程度远远高于健康细胞，而且对线粒体损伤也比健康细胞更敏感。

Kirienko和Konopleva假设，诱导有丝分裂的药物可能会削弱白血病细胞，使它们更容易受到化疗的影响。

新研究的通讯作者Kirienko说：“我们假设，如果它们激活了有丝分裂，它们可能对白血病细胞具有特别的毒性。而事实上，我们发现八个小分子化合物中的六个对白血病细胞是致命的。然后我们想更深入地研究它们。所以我们研究了密切相关的分子，并研究了组合。”

当两种或更多的药物被联合使用时，科学家也可以单独使用它们，并比较每个方案的有效性。

“有一个叫做协同作用系数的数字，可以量化药物之间的相互作用，”Kirienko说。“如果该系数为负数，那么这些药物是拮抗性的，并且相互作用。零意味着没有影响，而正数表示有积极的相互作用。任何高于10的数字都被认为是协同作用。”

例如，Kirienko说，目前一种治疗白血病的处方药物组合--阿霉素和阿糖胞苷--的协同作用系数为13。该团队的实验显示，几种诱导有丝分裂的化合物与阿霉素的协同作用明显增强。协同作用最强的是一种名为PS127B的化合物，其系数为29。

Kirienko说：“协同作用的要点是，在某些浓度或剂量下，单一药物不会造成死亡。健康细胞或癌细胞没有死亡。但将这些相同浓度的药物结合起来使用，可以杀死相当数量的癌细胞，而仍然不影响健康细胞。”

研究小组首先测试了其诱导有丝分裂的化合物和组合对急性髓性白血病（AML）细胞的毒性，这是一种最常被诊断的疾病形式。然后，他们测试了六种最有效的杀伤AML的化合物对其他形式的白血病，发现其中五种也能有效杀死急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞和慢性髓性白血病（CML）细胞。对照研究发现所有诱导有丝分裂的药物对健康细胞造成的伤害要小得多。

在最后的实验中，科学家们使用一种称为患者来源异种移植（PDX）模型的先进技术，测试了最有效的线粒体靶向化合物之一PS127E。在PDX中，也被称为 “小鼠临床试验”，小鼠被植入来自白血病患者的癌症细胞。一旦细胞生长，小鼠就会接触到一种药物或药物组合，作为对治疗效果的比细胞更接近的测试。对一种化合物PS127E的PDX测试显示，它能有效地杀死小鼠的AML细胞。

Kirienko说：“尽管这是非常有希望的，但我们离可以在临床上使用的新疗法仍有一些距离。"我们仍然有很多东西需要发现。例如，我们需要更好地了解药物如何在细胞中发挥作用。我们需要完善我们认为最好的剂量，也许最重要的是，我们需要对各种AML癌症进行测试。AML有很多变化，我们需要知道哪些病人最有可能从这种治疗中受益，哪些没有。只有在我们完成了这项工作（可能需要几年时间）之后，我们才能开始在人类身上进行测试。”