为什么有些人从不生病？哈佛科学家们正在寻找答案

哈佛大学怀斯生物启发工程研究所的研究人员已经发现了一些药物，即使在致命细菌存在的情况下，也能使正在发育的蝌蚪保持活力，并发现了增强疾病耐受性的遗传和生物机制，即细胞和组织在病原体入侵的情况下抵御损害的能力。由于许多相同的过程也存在于哺乳动物中，因此有朝一日，病原体耐受性构建技术可能被用于治疗人类和其他动物的感染。

“在过去的75年里，治疗感染的标准方法是专注于杀死病原体，但在牲畜和人类中过度使用抗生素已经导致了抗生素耐药菌的出现，我们越来越难杀死这些细菌了。”第一作者Megan Sperry博士说：“我们的研究表明，专注于改变宿主对病原体的反应，而不是杀死病原体本身，可能是防止死亡和疾病的有效方法，而不会加剧抗生素耐药性问题。”他是怀斯研究所的博士后研究员，与怀斯的教师Michael Levin博士和Donald Ingber博士共同指导。

这项研究最近发表在《先进科学》杂志上。

在过去几十年的研究中，科学家们已经广泛确立了某些宿主可以耐受应该使其生病的感染性疾病的事实。众所周知，非洲和亚洲猴子对几种病原体的敏感度低于人类和我们的近猿亲属，例如，小鼠可能在其鼻腔内携带导致肺炎的肺炎球菌而不显示任何疾病症状。

根据关于疾病耐受性的生物学研究，应激反应的激活--通常由低氧水平（缺氧）带来--与疾病耐受性有关。这些细胞反应影响了金属离子的流动性，而金属离子是细菌生存所必需的，并且重新编程T细胞，从而减少了它们引起的炎症数量。

Sperry和她的团队想看看他们是否能利用计算方法和实验室实验的结合，找出控制Xenopus青蛙耐受性的基因和分子途径，然后找到能够激活这些途径并诱发对病原体耐受状态的现有药物，作为怀斯研究所正在进行的寻找能够复制这些生物过程并诱发人类耐受性的药物的一部分。

他们选择使用Xenopus青蛙胚胎进行研究，因为这些胚胎易于大量生长和分析，并且已知对某些类型细菌的高负荷表现出自然耐受性。他们将这些胚胎暴露在六种不同的致病细菌中，然后分析了动物在感染后的基因表达模式。遇到更具攻击性的种类嗜水气单胞菌和铜绿假单胞菌的胚胎在感染后52小时内显示出明显的身体发育变化，并在感染后一天内对其基因表达模式进行了广泛的修改，反映出动物对病原体的生理反应。

其他四个物种在胚胎中没有引起可见的变化，这最初表明动物对病原体没有反应。但遗传分析告诉我们一个不同的故事。虽然其中两个物种，即金黄色葡萄球菌和肺炎双球菌，在胚胎的基因表达谱中引起了非常少的遗传变化，但鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯氏菌在一组20个基因中引起了重大变化，这些基因在感染更具侵略性的细菌时没有变化。这些基因变化似乎与对发育中的青蛙的健康产生的积极影响相关，这意味着它们可能参与了动物的耐受性反应。

研究人员使用了一种计算方法，将发生了重大变化的Xenopus基因映射到人类的相应基因上，并通过将这些基因组织成 “基因网络”来分析这些基因如何相互作用。他们发现，耐受鲍曼不动杆菌和肺炎球菌的胚胎的基因网络发生了重大变化，这些变化与屈服于嗜水菌和铜绿假单胞菌感染的胚胎的变化不同。

一个特殊的基因，HNF4A，在耐受性胚胎中高度上调，并与参与运输金属离子和增加氧气可用性的几个基因相关联--这两个过程以前都与疾病耐受性有关。HNF4A还有助于维持昼夜节律，科学家们发现，翻转胚胎的光周期可以提高对嗜水菌感染的耐受性，这就提出了一种耐人寻味的可能性，即调节昼夜节律可以影响生物体对感染的反应。

共同作者Richard Novak博士说：“看到病原体的耐受性似乎被多个协调的生物过程--缺氧、金属离子运输和昼夜节律--所调节，这真的很令人兴奋，因为有可能开发出一整类同时针对多种途径的药物，帮助生物体提高对感染损害的抵抗力，同时避免不必要的副作用。”

带着这些有希望的结果， Sperry、Novak和他们的团队开始看看他们是否能找到任何这样的药物。首先，他们将他们在具有耐受性的章鱼胚胎中发现的基因表达特征与小鼠和灵长类动物的现有数据进行了比较，这些小鼠和灵长类动物被感染了它们所耐受的细菌。他们发现，具有耐受性的爪哇鱼胚胎中的基因网络与那些在具有耐受性的小鼠和灵长类动物中发现的基因网络有关键的重叠，并且有12个基因在所有物种中都是共同的。在这些基因中，有几个参与了名为核因子κB（NF-??B）的信号传导过程，该过程调节对感染的炎症反应，以及金属离子运输和细胞缺氧反应。

他们确信Xenopus的耐受性基因是哺乳动物耐受性的一个很好的代表，然后他们筛选了30多种已知会影响金属离子运输或缺氧的药物，将它们施用于感染了嗜水菌的Xenopus胚胎。尽管存在本应杀死胚胎的病原体，但有三种药物大大增加了胚胎的存活率：去铁胺，一种美国食品和药物管理局批准的与铁和铝离子结合的药物；L-mimosine，与铁和锌结合；以及肼苯哒嗪，与金属离子结合，也能扩张血管。

因为已知金属离子运输和缺氧途径是相互关联的，研究人员有一种预感，这些金属清除药物正在稳定一种叫做HIF-1α的生物蛋白。HIF-1α调节细胞对缺氧的反应，可能参与减少组织损伤和增加疾病耐受性。因此，科学家们使用了一种名为1,4-DPCA的药物，该药物已知可通过一种单独但相关的机制增强HIF-1α的活性。在存在致命细菌的情况下，这种药物将Xenopus胚胎的存活率提高到80%以上。当研究人员将HIF-1α的抑制剂与1,4-DPCA一起加入时，胚胎屈服于感染，证实了HIF-1α确实是感染耐受性的关键角色。

至关重要的是，由于用1,4-DPCA治疗而使其表达水平发生最大变化的Xenopus基因也出现在研究人员先前确定的病原体耐受性的20个基因特征中，这表明该药物模仿了自然耐受性的各个方面，包括调节参与金属离子结合的基因。

然而，研究人员告诫说，耐受性诱导药物并不是对抗感染的银弹。提高人类对感染的耐受性可能意味着他们永远无法完全清除体内的有害病原体，这可能会对健康产生长期影响。此外，这些患有持续的低度感染的人可能会将病原体传播给其他更易受感染的人。因此，增加耐受性的药物可能最好与疫苗等其他措施结合使用，或在孤立的紧急情况下使用，如保护正在应对致命病原体爆发的医生和护士。

“这是颠覆科学或医学范式的绝妙例子：我们没有寻找另一种病原体将来会产生抗药性的高度针对性的抗生素，而是选择发现刺激宿主对广泛感染的耐受性的方法。虽然这项工作离临床还很远，但它显示了跳出框框思考的价值，并为治疗方法的开发开辟了新的途径，”资深作者、怀斯基金会主任Donald Ingber说，他也是哈佛医学院（HMS）和波士顿儿童医院血管生物学的Judah Folkman教授，以及哈佛大学John A. Paulson工程和应用科学学院的生物工程教授。

该团队正在继续研究与在病原体耐受性中发现的相似的压力反应，现在主要是在怀斯研究所的Biostasis项目范围内进行。

“自从疾病的病菌理论在19世纪开始被科学界接受以来，治疗一直集中在病原体本身。但这些实验表明，调节宿主对病原体的生理反应也应受到同等程度的关注，并可能提供一种急需的治疗疾病的替代方法，”共同作者、怀斯研究所副教授Michael Levin博士说，他也是Vannevar Bush主席和塔夫斯大学艾伦发现中心主任。