随着Omicron的疯狂变异 冠状病毒显示出趋同进化的第一个迹象

在过去的两年里，SARS-CoV-2的演变至少可以说是很奇怪。在整个2020年，专家们经常警告说这种新型冠状病毒有可能发生变异，但最初，它仍然明显没有变化，直到年底出现了三个变种。

阿尔法、贝塔和伽马都突然出现了。三个不同的品系，在世界的三个不同地区。所有这些都有相对相似的变异。

变化已经开始，在2021年，我们看到一系列的感染波穿过世界，每一个都是由一个新的变体驱动的。这些连续的浪潮中特别不寻常的是，每一个后续的变体都与之前的变体不同。这不是一个单一品系慢慢变异和变化的情况，而是发生了大的进化飞跃，新的品系突然出现了。

自从Omicron在2021年底和2022年初袭击以来，大流行病的路径似乎已经改变。Omicron的品系没有发生大的进化飞跃，而是分裂成几十个不同的亚型。

Omicron最初出现时有三个相对独立的分支（BA.1、BA.2和BA.3），但现在这种病毒的特点是有一系列令人头晕的亚型。而自从最近的BA.5浪潮以来，似乎没有任何一个亚变体占主导地位。相反，研究人员正在观察所有这些不同的亚变体慢慢地开始采取类似的形式，同样的突变似乎在多个独立的进化途径中取得成功。

在进化生物学的世界里，趋同进化理论解释了完全不相关的生物体如何能够分别进化出令人难以置信的相似特征。当面临相同的选择压力时，截然不同的生物体最终往往会有令人着迷的相似之处。

最常被引用的趋同进化的例子之一是鲨鱼和海豚身体之间惊人的相似性。这两种生物没有共同的祖先，但它们在面临相同的选择压力的基础上进化成了相似的样子。

就SARS-CoV-2而言，我们中的许多人可能对有关该病毒独特的尖峰蛋白的听闻很熟悉。这是一种高度可识别的蛋白质，已有的被证明成功的疫苗使用它来产生保护性免疫反应。穗状蛋白的一个部分被称为受体结合域（RBD）。它位于蛋白质的顶部，帮助病毒附着在人体细胞的某些受体上，这是一个在我们体内感染和复制的关键过程。

最初的疫苗使用的是2020年采自武汉的冠状病毒的一个样本，它对目前有许多突变的Omicron变体仍然非常有效，因为直到现在，RBD的变化还非常少。

最近的一项研究（可作为预印本，尚未经过同行评审或发表在期刊上）提出了一组引人注目的数据，表明一些新的Omicron亚变体都出现了类似的受体结合域的突变。在给新图集的一封电子邮件中，该论文的通讯作者曹云龙解释说，多个独立变体的类似突变表明SARS-CoV-2正在成功地找到逃避我们目前免疫的方法。

"RBD收敛进化，意味着最近出现的SARS-CoV-2 Omicron品系所进化的RBD突变在相同的位点（热点）上收敛，包括R346、K444、V445、G446、N450、L452、N460、F486、F490和R493，"曹解释说。"看到这种趋同的进化模式将意味着SARS-CoV-2将比以前更频繁地进化出免疫破坏性的突变，而由此产生的新变体将具有更大的免疫破坏性。"

9月中旬，曹和他的同事们的研究初稿发表在一个预印本服务器上。与此同时，在一个偶然的研究融合案例中，Twitter上的变体追踪者同时报告了类似的发现。

一位研究人员称其为"大融合"，因为变体追踪者不断报告说在完全不同的子变体中发现了类似的突变。作为聚合进化的一个例子，SARS-CoV-2似乎发现某些突变是普遍成功的。

密苏里大学的微生物学家马克-约翰逊（Marc Johnson）是第一批开始用视觉图表显示这些趋同进化案例的变种追踪Twitter研究人员之一。他是少数几个对开始在世界各地的亚变体中出现的突变完全不感到惊讶的研究人员之一。事实上，他在一年多前就已经看到了完全相同的突变。

在过去的18个月里，约翰逊一直痴迷于追踪所谓的隐性系。这些是极其罕见的、独特的SARS-CoV-2形式，具有在任何流通变体中都看不到的大量突变。

这项工作从废水开始，追踪世界各地的污水样本中检测到的病毒变体的痕迹。目前，约翰逊正在研究的假设是，这些隐秘的品系是长期COVID-19感染的结果，病毒主要在一个人的肠道内持续存在。

"我们认为正在发生的是，有这些病人无法清除感染，"约翰逊在接受《新地图集》采访时解释说。"而这个病毒，因为没有人与人之间传播的瓶颈，它只是按下了进化的快进键。而且它的进化速度远远超过了流传的品系。"

约翰逊清楚地表示，他不相信这些隐性品系从循环的角度来看有什么可担心的。在大多数情况下，他在废水中捡到的病毒片段是不活跃的。因此，这些隐性品系不太可能成为下一个主要变体的种子。

相反，这些隐性谱系提供了一种完美的突变实验室，使约翰逊能够深入了解SARS-CoV-2的潜力。在过去一年半的时间里，他对每次在循环变体中出现的新突变完全不感到惊讶。

他不仅以前见过去年年底出现在Omicron的突变，而且他一直在等待目前讨论的这些新的聚合突变最终出现在流通变体中。

"当Omicron到来时，我就想，检查，检查，检查，再检查"约翰逊说。"所有的11个都是我以前见过的突变，但是后来我以前经常看到的一些突变没有出现在Omicron中，有452、460、346--现在终于回升的大突变。所以大约一年来，我一直在说，它什么时候能接上这另外两个突变？"

大约在曹发表他的预印本研究的同时，约翰逊在Twitter上发布了一张图，试图绘制出最常见的趋同系。几天之内，一个相对简单的趋同系的视觉描述已经成为一个万花筒般的混乱连接。就像你在电影中看到的那些业余侦探用来连接犯罪线索的针板一样，Twitter上的变体追踪者所关注的趋同系正在快速发展。每天都有新的线路被连接起来，因为不同的子变体都汇聚在同一个突变点上。

因此，很明显，一些不同的SARS-CoV-2亚变体似乎正在向相同的突变汇聚，但这意味着什么？如果这些特定的突变为病毒提供了生长优势，帮助它逃过了我们的免疫防御系统，那是怎么发生的呢？

这就是曹云龙及其同事想要回答的问题。在一份被称为"深度突变扫描实验"的预印本中，研究人员探测了从经历了突破性COVID-19感染的疫苗接种者身上分离出来的数千种抗体。

其目的是了解在一个接种过疫苗并随后感染了Omicron亚变体BA.2或BA.5的人身上存在什么样的免疫力。随着病毒远离其最初的2020年形式，我们是否同时对其较新的变体产生了免疫力？

曹的研究讨论了一个有60年历史的理论，即免疫“原罪”。早在1960年，一位名叫托马斯-弗朗西斯的流行病学家正在研究流感流行病的历史起伏。

弗朗西斯提出，人体第一次接触一种病原体可以留下永久的免疫印记，或记忆。如果该病原体开始改变其形状，变得不那么容易辨认，这种"原罪"会阻碍我们对抗同一病原体的能力。

20世纪60年代以来的后续研究在一定程度上验证了抗原原罪的观点。当我们年轻时，我们的免疫系统第一次面对一个新的病原体时，我们的天真B细胞学会了产生正确的寻找和消灭抗体。

这种最初的接触产生了记忆B细胞。这些免疫细胞可以存在几十年，在体内巡逻，寻找相同的病原体。这就是我们的免疫系统能够快速应对未来感染的方式。

但这种技术的问题是，免疫系统倾向于依赖这些记忆B细胞，而不是学习如何在病原体慢慢演变的过程中识别更新的版本。对于免疫系统来说，只要原始印记仍能在一定程度上识别较新的致病性入侵者的形状，差不多就够了。

曹研究的一个重要发现是，当一个接种疫苗的人经历了突破性的Omicron感染时，他们主要招募记忆B细胞来产生抗体。事实上，根据该研究，80%对Omicron突破性感染的B细胞反应是现有疫苗诱导的记忆细胞。

一般来说，这是一件好事。这就是为什么带有2020年尖峰蛋白的原始疫苗仍能对Omicron提供良好的保护。这也是为什么许多经历过Omicron突破性感染的疫苗接种者可能面临相对温和的疾病。但关键是它意味着我们的免疫系统可能没有学会如何识别较新的Omicron亚变体。

"这种[记忆B细胞反应]的优点，以及我们的身体进化成这样的原因是，当感染Omicron时，我们的身体可以通过记忆B细胞的召回迅速产生针对新抗原的抗体，而不是依靠通过幼稚B细胞的成熟来激发抗体，这很缓慢，"曹解释道。"然而，糟糕的是，感染Omicron不会非常有效地扩大我们的中和抗体曲目的广度，因为我们的免疫系统主要是重复使用由[原始]疫苗接种引发的记忆B细胞。"

曹研究的下一部分可能是COVID研究人员中最有争议的部分，因为更多有夸张倾向的评论家推断出了世界末日的结果。在这里，科学家们研究了许多亚变体目前似乎正在汇聚的特定突变。这些突变热点似乎正在汇聚到冠状病毒尖峰的RBD上。而这些是我们以前的记忆性B细胞抗体所针对的点，以保护我们免受Omicron的感染。

这就是病毒如何变异以躲避我们的免疫防御系统。

因此，科学家们开始模拟病毒未来可能采取哪些变异途径来逃避我们目前的抗体。我们发现在BA.5中仅仅增加六个特定的突变就足以逃避目前大多数RBD抗体。

而且最重要的是，已经检测到了其中一些突变的几个亚变体。特别是亚变体BQ.1.1和XBB被发现是最具免疫规避性的，甚至可以躲避Omicron特异性抗体。

从这里开始会发生什么是绝对不清楚的。免疫学家Menno van Zelm研究了免疫记忆和抗原原罪的想法。他说，免疫印记是否是一个终生的事情，或者免疫反应是否可以与病毒一起进化，这仍然是一个开放的问题。

"我们已经非常高兴地表明，免疫记忆的后效应可以持续很长时间，"范·赫尔姆解释说。"但它现在可能会咬住我们，多年之后，你的免疫系统仍然有这种记忆，而且这种记忆仍然可以胜过任何新的反应。老实说，我们不知道。而且这可能是一种平衡，对吗？因为一旦你不再有足够的反应，就意味着你产生了全新的反应，那么你的记忆就不会超过竞争。"

van Zelm也清楚地强调我们的免疫反应是复杂和多方面的。曹的研究只关注记忆B细胞和产生的抗体反应。这些免疫反应确实支配着传播和感染的基本水平，但大量的其他因素影响着我们因感染而变得多么严重的疾病。

"我们有我们的T细胞，"van Zelm补充说，这指的是杀死和清除大多数病原体的主要免疫细胞。"许多人由于接种了疫苗，也被感染了。所以他们的T细胞和B细胞对病毒的其他部分有反应。所以我们并不完全是天真的，就像我们在2020年时那样。我认为这就是为什么现在疾病的严重程度要低得多的部分原因"。

曹对这些新的聚合亚变体可能导致的疾病严重程度的增加更为警惕。他推测，面对这些新的RBD变异，T细胞反应有可能得到维持，因为这些免疫细胞可以针对病毒中尚未变形的更保守的部分。但Cao还推测，未来有可能出现一种完全可以逃避抗体中和的病毒迭代，造成高感染率，并在一些人中产生严重的疾病："T细胞反应可以为防止严重症状和死亡做出一些贡献。然而，它们并不能有效地防止感染和传播；否则，就不会在BA.2之后出现BA.5浪潮。[而且]有可能[新变种]导致更严重的症状，因为疫苗和之前的感染不会提供体液免疫保护，无论是从记忆B细胞水平还是血清中和。"

研究人员们都统一，目前的变体特异性疫苗可能不是最理想的前进道路，但它们肯定是我们目前拥有的最佳解决方案。尽管有证据表明原始抗原罪，但也有强有力的证据表明加强针对降低严重疾病的风险是有益的。

尽管如此，这种大流行病肯定还没有结束，科学家们仍在竞相使疫苗和治疗方法领先于病毒的发展方向。van Zelm提出的一个可能绕过原始抗原罪问题的建议是创造一种新的疫苗，旨在逃避当前的记忆性B细胞反应并产生一个全新的免疫印记。："这可能是值得的，只取蛋白质中新的部分，只用它来接种，这样你就只产生新的反应。"而这将是你对流行病毒的原始记忆的补充。

而在这些科学家研究下一代治疗方法的同时，变异体追踪者仍在痴迷地跟踪快速的病毒变异的颗粒细节。

在过去，新的大流行浪潮很容易识别。一个单一的变种出现了，全球的基因组测试迅速显示它的流行程度在增长。但是现在，随着Omicron被戏剧性地分割成几十个亚变体，新的趋势更难发现。

一些变异体追踪者最近改变了他们的监视策略，试图更好地掌握新出现的浪潮。一些人现在不再将他们的系统设置为跟踪特定的变体，而是将具有趋同突变的变体组合在一起。通过将具有共同突变的变体放入类似的"桶"中，很快就可以看出这些新的SARS-CoV-2变体正在变得普遍。

Cornelius Roemer，一位位于欧洲的病毒进化研究者，一直处于记录这些新的融合变体的全球增长的最前沿。他的监测显示，一个亚变体的关键RBD突变越多，其增长速度越快。

Roemer的追踪表明，截至9月底，具有四个关键RBD突变的亚变体可能占新病毒样本的30%以上。但是再加上两到三个关键的RBD突变，你会看到一些非同寻常的新亚变体（XBB、BQ.1.1或BA.2.3.20）出现并快速增长。

这一切将走向何方，谁也说不准。这些亚变体中的一个会不会像前几波一样最终占主导地位？或者我们将面临一些人所说的"变体汤"，即几个类似的亚变体在世界不同地区变得流行？

马克·约翰逊将目前正在出现的感染浪潮描述为更上升中的潮水，随着所有这些亚变体都汇聚到相同的突变上，我们将看到病例数量的上升。他说，这种病毒的变异速度"快得令人发指"。病毒在潜在的变异空间方面仍有很大的移动空间。这是否意味着它变得更严重或更不严重还不得而知，但由于如此大规模的持续感染使新的突变蓬勃发展，预计在未来会看到大量更多的新品系出现。